抑郁症的现代药物治疗
随着人们生活节奏的逐渐加快，精神压力不断增加，抑郁症的发病率正迅速攀升，预计至2020年，将成为世界上仅次于冠心病的第2大疾病[1]。该症以情感性精神障碍为主要表现类型，以持久而显著的心境低落为主要特征。表现为言语少、情绪低、精神及运动迟缓，甚至有自杀企图等症状。迄今发病机制不明，可能与遗传、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和5-羟色胺(5hydroxytryptamine，5-HT)等单胺神经递质含量减少及其受体功能下调有关，药物治疗仍是其主要方法。本文就其目前药物治疗现状作一综述。
1.单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor, MAOI )
MAOI是一类特异性抑制体内MAO活性的药物，曾在50年代首个被用来治疗抑郁症。其机理是通过抑制MAO，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，相对增加中枢单胺类递质的浓度，提高情绪，产生抗抑郁作用。根据其对酶的选择性可将MAOI分为3类。①非选择性MAOI(MAOI-AB)：这类药物在低剂量时对MAO-A和MAO-B均有抑制作用，其代表药物是肼类MAOI，如异卡波肼、苯乙肼、环苯丙胺、尼亚拉胺等。因该类药物选择性低，故副反应多。目前仅异卡波肼(isocarboxzine、闷可乐)还在临床应用。②A型MAOI(MAOI-A)：该类药物在低剂量时可选择性抑制MAO-A的活性，其代表药物为芳香类MAOI吗氯贝胺(moclobemide、朗天)和托洛沙酮(toloxatone)。具有抑酶作用快、停药后MAO活性恢复快的特点，临床上有较好的抗抑郁作用，副反应与MAOI-AB相似，但程度轻、发生率低。③B型MAOI(MAOI-B)：代表药物是司来吉兰((selegiline)，属芳香胺类，是近年来新上市的MAOI。此类药物在低剂量时选择性抑制MAO-B的活性，中到大剂量时可抑制MAO-A和MAO-B的活性。由于对外周MAO-A的作用较小，其副反应较轻，临床应用较传统药物安全、疗效更好，且不引起干酪反应[2]。
2.三环类/四环类(tricyclic antidepressants, TCA /Tetracyclic antidepressants)
TCA是较早用于治疗抑郁症的经典药物，作用机制为通过抑制脑内突触前。NE和5-HT的再摄取，增加突触间隙中NE和5-HT的浓度而起治疗作用。代表药有叔胺类的丙咪嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明和仲胺类的去甲丙咪嗪、去甲替林等。虽对抑郁障碍疗效确切，但对抑郁症患者应用较为局限。其主要原因在于TCA对NE和5-HT再摄取的选择性差，对中枢神经毒蕈胆碱能受体和组胺受体具有较高的亲和力，易出现直立性低血压、心律失常、排尿困难、认知功能障碍等毒副作用。尽管近年来新上市的四环类抗抑郁药物马普替林(maprotiline，路滴美)、米安色林(mianserin，脱尔烦)提高了对抑郁症的安全性和耐受性[3]，但仍不能避免被疗效更好、不良反应更少的药物所取代。
3.选择性5-HT再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI )
20世纪80年代美国礼来公司首个推出SSRI 氟西汀后，成为治疗抑郁症的里程碑，使抗抑郁治疗有了突破性进展。该类药物对胆碱、多巴胺(DA)及NE能神经影响较小，但对5-HT有高度选择性。经口服吸收后数分钟便可抑制5-HT的再摄取，但临床发挥抗抑郁作用却发生在几周后，所以该类药物一般均有2-3周的起效期。SSRI不宜与MAOI合用，否则可导致5-HT综合征。需用MAOI时，SSRI应停用2周以上，反之至少间隔1-5周。目前临床应用的SSRI有下述几种，虽其化学结构不尽相同，但其药理学特征相似。①氟西汀(Fluoxetine、百忧解)：口服剂量为每日20-40mg，最大80mg。因该药对内脏器官功能影响较小，故特别适宜于老年抑郁症患者。②帕罗西汀(Paroxetine, Seroxate,赛乐特)：用法为每次20mg，每日晨服1次。2-3周后可根据病情以10mg递增，每日以不超过50mg为宜，老年病人每日不超过40mg。③西酞普兰(Citalopram、Cipramil、喜普妙)：开始剂量为每日10mg，必要时1周后加至20mg，最大剂量不超过每日60mg，早晨或晚上服用。副反应较少，主要有出汗、嗜睡、口干、恶心呕吐等，症状轻微[4]。④舍曲林(Setraline,、左洛复)：每日早晨顿服50-10mg，数周可后根据病情逐渐增加至200mg。因与P450酶系统相互作用少，无明显抗胆碱能作用，且能改善认知功能，提高生活质量，特别适用于老年患者[5]。⑤氟伏沙明(fluvoxamine、luvox、兰释)：睡前服用，每晚100mg为其常规剂量。该药无抗胆碱和抗组胺作用，无兴奋或镇静作用，且对MAO无影响，能有效的治疗各种类型的抑郁症。⑥艾司西酞普兰(Escitalopram、Lexapro，来士普)：起始剂量为10mg每日1次，1周后可根据病情增至20mg每日1次，早晨或晚上口服。荟萃分析[6]认为艾司西酞普兰疗效优于西酞普兰，主要表现在起效快，约1周左右就有显著疗效，症状改善更明显，有更好的缓解率和有效率。
4.选择性NE再摄取抑制剂(noradrenaline reuptake inhibitor, NARI、NRI)
NARI对中枢神经突触前膜的NE再摄取有明显的阻滞作用，但不影响5-HT的再摄取，使NE系统的功能恢复平衡。适用于各种抑郁症。临床上第一个完全意义上的NARI是瑞波西汀(Reboxetine,叶洛杼)。通过抑制神经元突触前膜对NE的再摄取，增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用。该药有较弱的抗胆碱活性，对5-HT及大脑其它受体几乎没有亲和力，无镇静作用，不影响认知功能。资料[7]表明该药抗抑郁治疗耐受性好、复发率低、安全有效。副作用少，常见有口干、便秘、出汗、失眠、乏力、眩晕等。
5.选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI )
SNRI是5-HT和NE再摄取双重抑制剂，研究表明[8]具有双重作用的SNRI比单一作用的抗抑郁药物更具特点。其代表药物为：①万拉法辛(venlafaxin、文拉法辛)对M1胆碱能、组胺H1及肾上腺能受体几无亲和力，因此其不良反应较少，且因其对β受体的快速下调作用而临床起效较快。临床可用于抑郁症、焦虑症及强迫症等。该药有速释剂与缓释剂两种，缓释剂较速释剂在胃肠道释放更缓慢、血药浓度波动更小、副反应更少，治疗依从性好。成人口服每日万拉法辛缓释剂75mg，可根据病情变化，1周内可增至每日150mg，最大剂量为每日225mg，老年人或肝肾功能不全者剂量酌减。荟萃分析[9]显示万拉法辛较SSRI类药物痊愈时间短，痊愈率高。不良反应较少，可见有恶心口干、头昏头晕、睡眠障碍和神经过敏等。②米那普仑(milnacipran)同时抑制5-HT和NE两个神经递质的再摄取，对两者的抑制强度几乎相等，且提高了体内的NE的细胞外水平。另外对DA的再摄取及胆碱能等受体没有影响。成人口服每日100-200mg，分2次服用，老年人及有肾功能受损的病人需降低服药剂量。临床资料表明[10]米那普仑不但可用于抑郁症的急性期和维持期治疗，还用于治疗慢性疼痛综合征。在不良反应方面，除震颤及排尿困难较为明显外，无TCA类常见的嗜睡、疲乏及抗胆碱作用，胃肠道恶心呕吐等副反应较SSRI类少。③度洛西汀(Duloxetine)是继万拉法辛后上市的一种新型口服SNRI。FDA于2004年8月批准该药治疗重症抑郁，同年9月又批准用于治疗糖尿病患者的周围神经病，同时欧洲批准该药用于治疗压力性尿失禁。该药对5-HT和NE的再摄取抑制作用较强，明显升高脑与脊髓中5-HT和NE的浓度，改善抑郁患者的症状。同时提高5-HT和NE在调控情感和对疼痛敏感性方面的作用，使躯体对疼痛的耐受力提高。另外能刺激阴部运动神经元肾上腺素α1和5-HT2受体，增加膀胱功能和尿道纹状肌的电活动，提高括约肌的收缩水平以防止尿漏。试验证明[11]度洛西汀抑制5-HT和NE的吸收和转运结合过程，较万拉法辛治疗作用更加有效，且治疗作用发挥更快。成人口服剂量，抑郁症每日40-60mg;糖尿病周围神经痛每日60mg;压力性尿失禁每日80mg。副作用常见有恶心、食欲减退、口干、嗜睡、失眠、头晕、便秘及乏力等，程度轻度至中度，约一周左右消失。
6.NE和DA再摄取抑制剂(norepinephrine and dopamine ruptake inhibitor, NDRI)
NDRI的代表药物是安非他酮[12](bupropion、布普品、丁胺苯丙酮、)，为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺相似。通过抑制DA和NE的再摄取，增加中枢神经的DA和NE的功能，从而发挥抗抑郁作用。无抗胆碱能及5-HT再摄取抑制作用。成人口服每日常规剂量为300mg-450mg，普通片分3次口服，缓释片分2次口服。一般初始每日150mg，第4天后可逐步增至300-450mg。该药对伴有躯体疾病的抑郁患者或难治性抑郁症等多种抑郁障碍均有良好的疗效，与SSRI的疗效相当，可减少复发并提高生活质量[13]。本药还用于戒烟，可减轻抽烟欲望和戒烟症状。普通片严重的副反应有癫痫样发作，其它常见的有头痛、口干、便秘、震颤、出汗及失眠等。缓释片副反应相对较轻，且未见严重不良反应。
7. 5-HT拮抗/回收抑制剂(serotonin antagonist and reuptake inhibitor, SARI)
该类药物对5-HT具有拮抗和重吸收抑制的双重作用，其抗抑郁作用与TCA和 SSRI等疗效相当，并在改善抑郁伴发的焦虑、失眠、性欲下降等方面有一定优势，且临床用途较为广泛。代表药物有曲唑酮和奈法唑酮。①曲唑酮(trazodone、美抒玉)为三唑吡啶的衍生物，是一种性能独特、治疗范围广泛而又相对安全的药物，它不仅是有效的抗抑郁药，也是良好的催眠药和抗焦虑药，另外对勃起功能障碍有良好的治疗作用。该药能抑制5-HT的重吸收，其代谢产物m-偏氯苯哌嗪(mCPP)又有拮抗5-HT的作用，两效应共同产生抗抑郁作用[14];此外尚能选择性阻断H1和肾上腺素能α1受体，故有很好的镇静作用;另外还能阻断肾上腺素能α2受体，明显增加勃起的硬度和时间。成人口服起始剂量50-100mg/日，分3次口服。每3-4天增加50mg/日。一般情况下改善睡眠为50-100mg/日;抗焦虑需50-150mg/日;抗抑郁需150-400mg;治疗阳痿则需100-200mg/日。副作用较TCA和SSRI少，程度较轻，常见的有头痛头晕、耳鸣倦睡、口干便秘、震颤及阴茎异常勃起等。②奈法唑酮(nefazodone、NEF)是化学合成的苯基哌嗪类衍生物，其化学结构与曲唑酮类似。具有抑制5-HT的重吸收、抑制5-HT1A和5-HT2A受体的作用和阻断突触后5-HT受体的功能，产生抗抑郁和缓解焦虑、失眠等症状。其抗抑郁的活性成分有NEF、羟基盐酸奈法唑酮(OH-NEF)和mCCP。成人治疗剂量从200-500mg，分2次服用，一般在10天内加到治疗剂量。65岁以上的老年人起始剂量为50mg，一日2次。不良反应较小，主要有恶心呕吐、头痛头昏，对心肝肾无明显影响。
8.NE和特异性5-HT抗抑郁剂(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)
NaSSA是近年来研发的一类新型抗抑郁药，具有加强NE和5-HT神经功能的双重机制。代表药物为米氮平(mirtazapine、Rmeron、瑞美隆)，是全球第一个NaSSA，属哌嗪-氮卓类化合物。该药能阻断NE能神经元胞体和神经末稍的α-肾上腺素受体，可使NE能神经元末稍放电活动增强和促进NE能神经元末稍NE的释放;此外还通过阻断NE能神经元α2-肾上腺素受体增加NE的释放，NE作用于5-HT能神经元细胞体上的α1-肾上腺素受体，从而导致5-HT能神经元放电增强和5-HT的释放增加。最终通过上述独特的双重作用机制发挥抗抑郁作用[15]，这是该药起效较快的主要原因。另外米氮平还能选择性兴奋5-HT1受体而产生抗焦虑作用，且能阻断5-HT2和5-HT3受体从而避免了失眠和性功能障碍的不良反应。米氮平的特点是起效快、耐受性好、抗抑郁谱广，同时具有抗焦虑和改善睡眠的作用，适用于各种抑郁症。成人口服起始剂量为每天15mg，以后酌情增加至30mg,有效剂量一般为15-45mg，适宜晚上一次顿服。不良反应可见有口干、镇静、嗜睡、食欲增加和体重增加。
9.5-HT再摄取激动剂(selective serotonin reuptake accelerator SSRA)
随着对抑郁症发病机制研究的不断深入，已从单胺假说理论进展到了神经可塑性理论。单胺假说理论认为抑郁症的发生是因为脑内突触间隙NE和5-HT水平降低引起的，按此假说生产的增加突触间隙NE和5-HT的药物在临床应用中产生了不可否认的疗效。但近年来发现不增加或减少突触间隙NE和5-HT水平的药物，同样具有较强的抗抑郁疗效，由此提示抑郁症可能是由于突触间隙NE和5-HT的不稳定、甚至是NE和5-HT的过剩所导致。SSRA就是这样一类药物。噻奈普汀(Tianeptine、Tatinol、达体朗)为其代表药物。抗抑郁机制与SSRI完全相反。该药能促进突触间隙5-HT的再摄取，减少突触间隙5-HT的水平，增加神经内5-HT的分解代谢，升高5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸[16]。此外神经可塑性理论认为该药能够调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，阻滞海马神经元树突的萎缩，增强海马的功能调节。噻奈普汀这些特殊的药理作用，使其在临床上产生了良好的抗抑郁作用，而不良反应较三环类抗抑郁明显减少。该药不仅适用于各种抑郁症，对戒酒后抑郁、抑郁性神经症同样有效。且长期应用可预防抑郁复发。成人口服剂量为12.5mg，每日3次。对于慢性酒精中毒患者不必调整剂量，但肾功能不全和老年人剂量应限制在每日2次。患者对本品耐受性好，不良反应仅为轻微的失眠、嗜睡、震颤和口干等，对性功能无影响。
10.选择性5-HT1A受体激动剂(selective serotonin receptor accelerant SSRA)
SSRA的代表药物为坦度螺酮(Tandospirone、喜得静)，属氮杂螺酮类。临床主要用于抗焦虑，其次为抗抑郁[17]。该药在海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核等部位，与5-HT1A受体选择性结合，激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-HT，抑制5-HT能神经活动，发挥抗焦虑作用。其抗抑郁作用机制在于长期应用坦度螺酮后，使5-HT1A受体产生显著下调所致，且在动物试验中亦显示坦度螺酮能抑制毁损了中缝核大鼠的攻击行为，亦提示该药具有抗抑郁作用。成人口服剂量为每日30mg或60mg，分3次口服。对肝肾功能不全和老年人剂量应适当减少。患者对本品耐受性好，不良反应发生率低，程度轻。主要有嗜睡、震颤、恶心、步态蹒跚和倦怠等。
11.其它抗抑郁药物
①黛力新(Tianeptine，黛安神)[18]是能够同时发挥抗焦虑和抗抑郁的新型制剂，为二盐酸三氟噻吨0.5mg与四甲蒽丙胺10mg组合而成。三氟噻吨属硫杂蒽类药物，是多巴胺受体拮抗剂，大剂量时对突触后膜多巴胺D1与突触前膜多巴胺D2受体产生拮抗作用。但在小剂量时则对突触后膜则无作用，仅阻断突触前膜的D2受体，促进多巴胺的合成和释放，增加突触间隙中多巴胺的含量，从而达到抗抑郁和焦虑的作用。四甲蒽丙胺属新型环类药物，作用于突触前膜抑制突触前膜单胺氧化酶类神经递质的再摄取，增加了突触间隙中NA和5-HT的含量，产生抗抑郁作用。此外四甲蒽丙胺还可对抗三氟噻吨产生的锥体外系症状。该药两种活性成分的协同和综合作用，同时作用于与焦虑和抑郁有关的3种神经递质，使得突触间隙神经递质进一步增加，提高了抗抑郁的作用，缩短了起效时间，减轻了不良反应。黛力新服用方便，每日服用1次或2次;可常温保存，便于储存和运输。价格适宜，日治疗费用在同类进口药品中较低。副作用可见口干、失眠、恶心等。②路优泰(Neurostan、Sait John’s Wort Extracts、SWE、圣约翰草提取物)为纯天然植物圣约翰草的提取物。每片含圣约翰草提取物300mg，其中含贯叶金丝桃素(hyperforin)9mg，金丝桃素(hypericin)和伪金丝桃素0.36-0.84mg，另外还含有黄酮醇甙等成分。路优泰对中枢神经的5-HT、NE、DA均有明显的抑制作用，使突触间隙3种神经递质的浓度增加，且对该3个系统的再摄取抑制作用维持平衡。此外，还下调突触前膜肾上腺素β受体的密度，使3种神经递质在突触前膜与肾上腺素β受体结合的机会减少，反馈性地增加3种神经递质的合成和释放。另在高剂量下对MAO-A及MAO-B可产生抑制作用。成人口服剂量为每日300mg，每日3次。患者对本品耐受性好，不良反应发生率低。主要有头痛、恶心、倦怠等[19]。③S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methioine、SAM、AdoMet、S-Amet)是甲硫氨酸(Methioine、Met)的一种有机四价硫形式的磺酰化合物，广泛存在于各种生物体内，是人体内重要的活性物质，在生物体内由甲硫氨酸和ATP经SAM合成酶合成。具有转甲基、转硫基、转氨丙基等作用。是半胱氨酸、牛磺酸、谷光甘肽、辅酶A等重要物质的前体。参与了生物体内40多种生化反应。该药早在70年代就已出现在欧洲市场，当时主要治疗关节炎;1973年临床发现SAM具有抗抑郁作用;90年代以后开始逐渐转向对肝病的研究和治疗。2000年进入我国市场。正因SAM有如此复杂重要的生化反应，才在临床上表现出多方面的治疗作用。不但对关节炎、肝功能紊乱、抑郁症等有良好的疗效，而且是预防癌症、心脑血管疾病以及抗衰老的高级保健药物。SAM抗抑郁的机制多数研究一致认为[20]，作为神经递质的甲基供体SAM决定了控制情绪反应的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和组胺的合成和活化，SAM可以促进肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和组胺的代谢和转化，增加其浓度，产生抗抑郁作用。成人口服常规剂量为200-400mg，每日3次。临床观察发现患者对SAM耐受性良好，没有明显的抗胆碱和肝中毒作用，且起效迅速，有些患者1周内症状可得到改善，大部分2周内产生作用。副作用仅见轻微的口干、恶心、厌食、便秘、失眠、流汗及眩晕等。